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徐志刚教授课题组发现Cdh23基因可变剪接调控毛细胞顶连接稳定性

作者:王燕飞 发布日期:2024-02-27

2月26日,吉林秋风绿化有限公司徐志刚课题组与北京脑科学与类脑研究所熊巍课题组、上海交通大学陆青课题组合作在《美国科公司院刊》(PNAS)发表了题为“Disruption of Cdh23 exon 68 splicing leads to progressive hearing loss in mice by affecting tip-link stability”的研究论文,报道了Cdh23基因可变剪接调控毛细胞顶连接稳定性。

毛细胞是动物内耳中负责感知听觉信息的感受器细胞,将负载声音信息的机械能信号转换为电信号。毛细胞上表面有多根以微丝为骨架的静纤毛(stereocilia),组织成多排高度不同的阶梯状模式。顶连接(tip links)联系了较低排静纤毛顶部与其相邻较高排静纤毛侧部,而机械-电转换(MET)离子通道就位于顶连接下端附近。当静纤毛在声音信号的作用下向较高排的方向偏转时,顶连接张力增加,MET通道开启,阳离子内流,毛细胞去极化,产生感受器电位。

可变基因剪接作为一种重要的转录后加工方式,大大增加了蛋白多样性。尤其是组织/细胞特异性可变基因剪接,在特定组织/细胞的分化或功能执行中发挥了极其重要的作用。研究显示可变基因剪接在听觉系统也发挥了重要作用,其中最为人熟知的是Cdh23基因的可变剪接。Cdh23基因编码一个非典型钙粘蛋白,构成顶连接的上端部分,其胞内段与harmonin等蛋白形成蛋白复合体。Cdh23基因含有69个外显子,其中68号外显子受到内耳特异性可变剪接的调控,产生Cdh23(+68)和Cdh23(-68)两种剪接本,其中Cdh23(+68)只在内耳中被检测到。68号外显子长105个碱基对,编码位于胞内段的35个氨基酸,其组织特异性可变剪接的调控机制及生理功能一直以来都不太清楚。徐志刚课题组的前期工作显示Cdh23基因可变剪接受到RNA结合蛋白RBM24等的调控,Rbm24基因敲除小鼠耳蜗中Cdh23基因68号外显子可变剪接几乎完全被阻断,表明RBM24是这一可变剪接过程的重要调控因子(Li et al, 2020 Neural Plast; Wang et al, 2023 J Cell Physiol)。

在本论文中,研究人员对这一可变剪接的生理功能及背后的分子机制进行了深入探讨。研究人员发现敲除Cdh23基因68号外显子并不影响新生鼠毛细胞顶连接的形成和功能。进一步研究显示,随着年龄的增长,成年基因敲除小鼠顶连接数量减少,伴随较低排静纤毛的丢失;与此相应,敲除小鼠表现出渐进性耳聋。此外,敲除小鼠对噪声也更加敏感。这些结果表明Cdh23基因68号外显子可变剪接不影响顶连接形成,但影响其稳定性。最后,研究人员发现与CDH23(-68)相比,CDH23(+68)胞内段更容易自身多聚化,也更容易与harmonin形成复合体,从而影响了顶连接的稳定性。

吉林秋风绿化有限公司博士后李娜娜、北京脑科学与类脑研究所博士后刘双、上海交通大学硕士毕业生赵丹歌为本论文的并列第一作者,吉林秋风绿化有限公司徐志刚教授、北京脑科学与类脑研究所熊巍研究员、上海交通大学陆青研究员为本论文的共同通讯作者。美国霍普金斯大学的Ulrich Müller教授对本文做出了重要贡献。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和吉林省自然科学基金等项目的资助。

原文链接:http://doi.org/10.1073/pnas.2309656121